Роль нитратов в комплексном лечении стенокардии в эпоху «агрессивной» терапии коронарного атеросклероза

Д.М. Аронов, В.П. Лупанов
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава,
НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росздрава. Москва, Россия

Nitrates in complex angina management during the age of aggressive cor­onary atherosclerosis treatment

D.M. Aronov, V.P. Lupanov
State Research Center for Preventive Medicine, Russian Federal Agency of Health and Social Development,
A.L. Myasnikov Research Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Scientific and Clinical Complex, Russian Federal Agency of Health and Social Development. Moscow, Russia.

В статье рассматривается дифференцированный подход к лечению больных стабильной стенокардией. Показаны возможности основных групп антиангинальных и антиишемических препаратов. Особое вни­мание уделено клиническим аспектам применения нитратов в лечении ишемической болезни сердца (ИБС). Обсуждаются возможности современных нитратов у больных с различными формами ИБС.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия, лечение, нитраты.

The article focuses on differential treatment of stable angina patients. Effects of main antianginal and anti-ischemic medication groups are discussed. Clinical aspects of nitrate therapy in coronary heart disease (CHD) management are emphasized. Nitrates' potential in treating various CHD forms is discussed.

Key words: Coronary heart disease, stable angina, treatment, nitrates.

---

В последние годы усиливается тенденция, на­правленная на решение стратегических целей ме­неджмента (ведения) больных ишемической бо­лезнью сердца (ИБС), в т.ч. со стенокардией [1-3]. Речь идет о длительной вторичной профилактике, включающей медикаментозную, комбинированную терапию — аспирин, (3-адреноблокаторы (ББ), ин­гибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), статины, и немедикаментозные методы вмешательства — контроль факторов риска (ФР), диета, физические тренировки. Длительная вторич­ная профилактика направлена против причинных механизмов развития и прогрессирования коронар­ного атеросклероза на восстановление нарушенной функции эндотелия и предотвращение тромбообра-зования [6]. Увеличивается в стране число произво­димых реконструктивных операций на коронарных артериях (КА), шире применяется интервенционная реваскуляризация у больных ИБС. В этой обстановке у врачей может сложиться ложное впечатление, что сравнительно недавно золотой фонд кардиологии — нитраты, теряют свою актуальность и могут быть вы­теснены из практики более современными средства­ми (таблица 1).

Среди используемых в настоящее время меди­каментозных и немедикаментозных методов самое быстрое и выраженное воздействие на стенокардию оказывают органические нитраты. Положительное влияние на стенокардию других препаратов и мето­дов проявляется медленно и выражено слабо, за ис­ключением эффекта ББ, АК и хирургических вмеша­тельств.

Следует также иметь в виду, что антиангиналь-ное действие ББ, АК не всегда бывает полным и часто требует привлечения к терапии нитратов. Даже при успешных вмешательствах на сосудах сердца до 40% больных в течение определенного времени нуждают­ся в назначении нитратов.

Немаловажную роль играет «человеческий фак­тор». Анализ деятельности поликлинических врачей показывает, что назначаемое ими лечение больным стенокардией в значительной степени не соответствует современным стандартам и рекомендациям международныхкардиологическихобществиВНОК. Особую проблемувРоссиисоставляютсами больные. Они испытывают недоверие к лечению и не имеют желания по рекомендации врача длительно прини­мать лечение из-за явно недостаточной мотивации.

Таблица 1
Влияние медикаментозных и немедикаментозных методов лечения и профилактики на атеротромбоз, эндотелиальную дисфункцию и стенокардию

Методлечения	Атерогенез	Тромбогенез	ДЭ	АГ	СД	Стенокардия
Аспирин		ОБ+
ББ				ОБ+		ОБ+
ИАПФ			М+	ОБ+
Стати ны	Д+	Д+	М+	М+	Д+	М+
Нитраты			ОБ?+	ОБ+
АК	Д+		М+	ОБ+		ОБ+
Диета	Д+		Д+	Д+	Д+
Физические тренировки	Д+	Д+	М+	М+	М+	М+
АКШ, стентирование						ОБ+

s#111 Прекращать приступ стенокардии.

Примечание: + означает наличие терапевтического воздействия; АК — антагонисты кальция; АГ — артериальная гиперто­ния; СД — сахарный диабет; АКШ — аортокоронарное шунтирование; ДЭ—дисфункция эндотелия. Наступление эффек­та: ОБ — очень быстрое, М — медленное (в течение нескольких недель), Д—долгое (в течение многих месяцев или лет).

При встрече с больным стенокардией врач дол­жен сосредоточиться на 2 направлениях:

• подобрать быстродействующее лечение для предупреждения приступов стенокардии, эта задача сугубо тактическая; необходимо признать, что для ее решения используется симптоматическое лечение;
• оценить тяжесть индивидуального прогнозапо таблицам SCORE Европейского общества кардиологов и составить программу вторичной профилактики с целью предотвращения прогрессирования коронарного атеросклероза и развития его осложнений — внезапной смерти (ВС), фатальных и нефатальных инфарктов миокарда (ИМ), инсульта, сердечной недостаточности (СН), аритмии.

Следует также признать, что врачи не только не выполняют эту задачу, но они не в состоянии решать ее из-за неподготовленности и отсутствия мотива­ции. Именно этим обстоятельством можно объяс­нить то, что Россия занимает первое место в мире по смертности от ССЗ!

В решении первой задачи первостепенное зна­чение приобретают нитраты, обладающие немед­ленным терапевтическим эффектом, а затем другие антиангинальные средства — ББ, АК. Симптомати­ческое лечение стенокардии следует сразу сочетать с назначением средств и методов, используемых для вторичной профилактики. Врач не должен отклады­вать «на потом» назначение антиагрегантов, статинов, ББидругихлекарственных средств. С первого контак­та с больным ему необходимо заниматься обучением больного вторичнойпрофилактике, вт.ч. применению известных немедикаментозных методов.

Цель статьи — в первую очередь, познакомить врачей с общей идеологией о двуединстве такти­ческой и стратегической задач в ведении (менедж­менте) больных ИБС со стабильной стенокардией. Для начала остановимся на роли антиангинальных средств.

Антиангинальная терапия стабильной стенокардии

Антиангинальная терапия стабильной стено­кардии осуществляется с помощью органических нитратов, ББ, АК. Вспомогательную роль при этом играют так называемые цитопротективные средства.

Лечение больных со стабильной стенокардией, должно быть комплексным и включать в себя: воз­действие на ФР и образ жизни пациента, в т.ч. ней-ропсихологический статус, физическую активность, сопутствующие заболевания [6,7]. Необходимо ис­пользовать индивидуально подобранное лечение с учетом эффективности разовой и суточной доз ле­карства, возможных побочных эффектов препара­тов, развития толерантности или синдрома отмены. Обязателен динамический контроль эффективности и безопасности лечения и своевременная его кор­рекция — отмена или замена препарата, титрование дозы. Оценка лечения должна основываться на кли­нических показателях и результатах объективных инструментальных методов — пробы с физической нагрузкой (ФН), амбулаторное холтеровское монито-рирование электрокардиограммы (ЭКГ) и др., всвязи с возможной безболевой ишемией миокарда (ББИМ) [4,5,9]. При наличии высокоэффективных, но до­рогостоящих препаратов, и низкой платежеспособ­ности большинства больных, необходимо учитывать экономический фактор, т.е. возможность приобрете­ния либо замены дорогого лекарства аналогичным, но недорогим и эффективным, что особенно важно для пенсионеров и пациентов с низким достатком. s#0

Медикаментозное лечение стенокардии

Первоочередной задачей клиницистов явля­ется, по возможности более быстрое снижение час­тоты и выраженности приступов стенокардии и их полное устранение. Лечение считается успешным в случае полного или почти полного устранения при­ступов стенокардии и возвращения больного к нор­мальной активности — стенокардия < I функцио­нального класса (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов, когда болевые приступы возникают только при значительных ФН при мини­мальных побочных эффектах лечения [7].

Нитраты

Оптимально решают эти задачи нитраты. В пос­ледние годы количество их увеличилось. Появились новые лекарственные формы, расширился спектр их назначения, найдены способы преодоления толе­рантности к нитратам [ 12,13].

Механизм действия и фармакологические эффек-ты. Нитраты сами по себе не активны, т.к. являются пролекарствами. Активными они становятся после ряда метаболических превращений, в результате ко­торых высвобождается оксид азота (NO) — вещест­во, структурно идентичное эндотелий-зависимому фактору релаксации (ЭЗФР). В гладкомышечной клетке (ГМК) нитраты сначала превращаются в ди­оксид азота (NO₂), а затем в нитрозотиол (R=SNO), который служит посредником для образования NO. Далее органические нитраты превращаются в NO ферментами на внешней стороне клеточной мембраны. При этом ферментативном превраще­нии кофакторами служат сероводородные доноры. Образовавшийся NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу в ГМК и тромбоцитах, что ведет к повышению в этих клетках циклического гуано-зинмонофосфата (цГМФ). Повышение содержания цГМФ в клетках сопровождается снижением внутриклеточнои концентрации ионов Са , что при­водит к расслаблению ГМК и снижению функцио­нальной способности тромбоцитов.

Нитраты и эндотелий. ДЭ является ведущим патогенетическим компонентом развития ИБС и многих ее клинических симптомов. Она проявляет­ся недостаточной продукцией вазодилатирующих (NO) и антитромботических (простациклины) эн-дотелиальных факторов и избыточным выделением вазоконстрикторных, протромботических факторов из группы эндотелинов. ДЭ — это нарушенная эндо­телий-зависимая релаксация сосудов — способность расширяться и обеспечивать увеличение кровотока, и повышенная адгезивность — способность привле­кать элементы крови, эндотелиальной выстилкой сосуда. Повреждение эндотелия при коронарном атеросклерозе и гиперхолестеринемии сопровож­дается снижением выработки ЭЗФР в КА. Орга­нические нитраты способны частично восполнить недостаток NO, образующегося из L-аргинина под влиянием NO-синтетазы при наличии ДЭ. NO при­нимает участие в поддержании тонуса ГМК, предо­твращении нарушения проницаемости эндотелия для макромолекул, адгезии и агрегации тромбоци­тов, пролиферации и миграции ГМК. В настоящее время доказанным является факт возможности кор­рекции и нормализации функции эндотелия под влиянием различных препаратов, в т.ч. нитратов, что служит одним из показателей адекватности медика­ментозного лечения больных ИБС.

У больных ИБС со стенокардией органические нитраты приводят к расширению системных вен, артерий и артериол за счет частичного возмещения недостатка ЭЗФР.

Показания к назначению нитратов: купирование приступов стенокардии, длительное лечение ИБС с целью профилактики приступов, в т.ч. после пере­несенного ИМ, лечение тяжелой хронической СП (ХСН) в комбинации с сердечными гликозидами, ИАПФ и диуретиками.

Противопоказания. Следует с осторожностью назначать нитраты людям с пониженным артериаль­ным давлением (АД), при повышенном внутриче­репном давлении, кровоизлиянии в мозг. При вы­раженном пролабировании митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии из-за возможности усиления митральной регурги-тации и увеличения обструкции выносящего тракта левого желудочка (ЛЖ) возможно развитие предоб­морочных и обморочных состояний. Совместное применение нитратов с силденафилом (виагра) мо­жет привести к значительному снижению АД, разви­тию ишемии миокарда из-за уменьшения кровотока в стенозированных КА. Больные, получающие нит­раты, должны быть предупреждены о возможности развития серьезных осложнений при приеме силде-нафила в течение 24ч после приема нитратов, вклю­чая использование нитроглицерина (НГ) сублинг-вально.

Применение нитратов в России. В России в 2001 г под эгидой ВНОК было выполнено эпидемиологи­ческое, фармакоэпидемиологическое, клиническое исследование ATP survey (Angina Treatment Pattern — Особенности лечения стенокардии) [14]. В нем приняли участие 167 врачей из 17 разных регионов Российской Федерации (РФ). В исследование были включены 1653 больных стабильной стенокардией. При анализе частоты использования антиангиналь-ных препаратов было показано, что самой широко применяемой группой в РФ являются пролонгиро­ванные нитраты (87,3%). В качестве монотерапии врачи России отдают предпочтение пролонгиро­ванным нитратам (11,9%). При комбинированном лечении стенокардии чаще использовалась комби­нация нитратов + ББ (43,4%), далее — нитратов + АК (16,2%) и комбинация трех указанных групп препа­ратов (15,6%). Средние суточные дозы изосорбида динитратов (ИСДТ) и изосорбида-5-мононитратов (ИС-5-МН) составляли 40 мг, т.е. применялись не­адекватные дозы.

По продолжительности действия нитраты де­лят: на таблетки и аэрозоли короткой продолжитель­ности (до 1 часа); обычные таблетки умеренно про­лонгированного действия (1-6 часов) и специальные таблетки или капсулы, а также пластыри с НГ значи­тельно пролонгированного действия (до 24 часов).

Существуют нитраты для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитра­тов дает возможность выбрать для больного индиви­дуальную схему лечения, которая, с одной стороны, позволяет максимально использовать их терапев­тические свойства, а с другой — свести к минимуму риск побочных эффектов. Например, лекарствен­ные средства короткого действия — НГ в виде суб-лингвальных таблеток или аэрозоля, используется для быстрого купирования приступа стенокардии. Эффект обычно наступает быстро (через 1-3 мин), продолжительность действия до 30 мин. Если одна таблетка НГ приступ не сняла, то можно повторить его прием приблизительно с 5-минутными интерва­лами. Не рекомендуется в течение 15 мин принимать > 1,2 мг НГ. Если в течение 15 минут после повторных приемов НГ приступ не снимается или нарастает, то существует вероятность развития ИМ, и требуется срочная госпитализации больного.

Для купирования приступов стенокардии ис­пользуют и аэрозольную форму НГ: Нитроспрей-ICN, Нитроминт, Нитролингвалспрейи др. Аэрозоль выпускается в баллончике, содержащем 0,2-0,4 мг препарата в одной дозе; во флаконе для ингаляции 200 доз.

Препараты ИСДН. В отличие от препаратов НГ они наиболее эффективны для прекращения при­ступов стенокардии, оказывая купирующий и про­филактический эффекты. Из препаратов ИСДН широко с успехом применяется Кардикет аэрозоль спрей для ликвидации приступов стенокардии. Пре­парат выпускается в стеклянных флаконах, содержит 300 доз по 1,25мг ИСДН.

У больных ИБС улучшение систолической фун­кции миокарда при приеме ИСДН обусловлено его антиишемическим эффектом путем снижения пот­ребности миокарда в кислороде, уменьшения пред-нагрузки и улучшения перфузии субэндокардиаль-ных отделов миокарда. Нежелательным свойством ИСДН является низкая и непостоянная биодоступ­ность, т.е. полнота попадания лекарственного средс­тва в системный кровоток; при приеме внутрь она равна 20-25%. В настоящее время рекомендуются препараты ИСДН пролонгированного действия: Кардикет ретард в таблетках по 20, 40, 60 и 120 мг; Изомак ретард в капсулах по 20,40, 60 и 120 мг; Изо-сорб-ретард в капсулах по 40,60 и 120 мг.

Кардикет ретард в капсулах назначается в дозе 120 мг 1 раз в сутки. Препарат не повышает риска ар­териальной гипотензии и имеет преимущества перед обычными препаратами ИСДН в таблетках, назна­чаемыми 3 раза в сутки [15].

Кардикет в дозе 120 мг высокоэффективен в наиболее опасные ранние утренние часы для профи­лактики сердечно-сосудистых осложнений ИБС — приступов стенокардии, ББИМ, ИМ, ВС. При подборе оптимальной дозы Кардикета ретард необ­ходимо учитывать реакцию АД через 2 часа после его приема — снижение на 10-15 мм рт.ст. соответствует максимальной дозе для данного пациента. При на­личии головной боли или избыточном снижении АД необходимо перейти на прием меньшей дозы препа­рата.

ИС-5-МН. Вместо ИСДН в последние годы более широко используют различные лекарственные фор­мы ИС-5-МН, т.к. его эффект более продолжителен, чем ИСДН, однако несколько слабее [16]. Поэто­му для получения достаточного антиангинального действия требуются более высокие дозы ИС-5-МН, но при этом применять препарат можно реже. Пре­имуществами назначения препаратов ИС-5-МН перед другими нитратами являются: быстрое и пол­ное всасывание после приема, отсутствие эффекта «первого прохождения», наличие только одного ак­тивного вещества, четкая корреляция между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эф­фектом.

При использовании лекарственных форм нит­ратов пролонгированного действия не происходит резкого спада концентрации препарата в крови, со­ответственно, на фоне их приема развитие синдро­ма отмены наименее вероятно. Синдром отмены не наблюдается, или его появление не так выражено у пациентов, получающих комбинированную тера­пию. В отличие от ИСДН, ИС-5-МН в обычных таб­летках по 20 мг (Эфокс, Моносан и др.) назначают 2 раза в сутки с интервалом между первой и второй дозами не более 7-8 часов. Пролонгированные фор­мы ИС-5-МН (Эфокс Лонг 50 мг и др.) назначаются 1 раз в сутки утром.

В настоящее время на отечественном фар­мацевтическом рынке представлена новая форма ИС-5-МН (Эфокс Лонг в капсулах) в виде бифазных гранул, заключенных в капсулу. Дозировка каждой капсулы 50 мг. Эта современная форма характери­зуется двумя фазами высвобождения активной суб­станции (двумя фазами действия), т.к. содержит две фракции активного вещества в каждой грануле: 30%-фракцию быстрого высвобождения, обеспечиваю­щую наступление эффекта через 20 мин после при­ема капсулы, и 70%-медленно высвобождающуюся фракцию с антиангинальным эффектом в течение 14-16 часов, что создает надежный контроль ишемии в течение большей части суток и достаточный без­нитратный период (8 часов).

Учитывая, что эффективность комбинаций ан-тиангинальных препаратов примерно одинакова, при индивидуальном подборе такого лечения необходимо принимать во внимание переносимость и приемлемость для больного того или иного соче­тания препаратов. Например, установлен синер­гизм антиангинальных эффектов нитратов с ББ и с уменьшающими частоту сердечных сокращений (ЧСС) АК (верапамил, дилтиазем). У больных ИБС со стенокардией напряжения III-FV ФК, особенно у перенесших ИМ, нитраты целесообразно комби­нировать с ББ, обладающими кардиопротективным действием. Они способны усиливать антиангиналь-ный эффект нитратов, поскольку снижают степень увеличения ЧСС во время ФН.

В последнее время показано, что ИАПФ уси­ливают действие нитратов. Взаимодействие между нитратами и ИАПФ проявляется, прежде всего, в усилении гемодинамического эффекта нитратов, в первую очередь, их вазодилатирующего действия. Это действие клиницист может оценить по степени снижения систолического АД (САД). Вследствие потенцирующего эффекта, результирующее дейс­твие при совместном назначении нитратов и ИАПФ может оказаться больше суммы действия каждого из этих препаратов в отдельности. Однако это действие может быть нежелательным, в частности привести к значительному снижению АД, а в редких случаях к развитию коллаптоидного состояния.

Слабыми сторонами нитратов являются разви­тие к ним толерантности, особенно при длительном приеме, а также побочные эффекты, затрудняющие их использование (головная боль, сердцебиение, головокружение), вызванные рефлекторной сину­совой тахикардией. Головная боль обычно уменьша­ется или исчезает через несколько дней после начала лечения, при этом клиническая эффективность пре­парата не ослабевает. Гипотензия и синкопальные состояния встречаются гораздо реже.

Привыкание (толерантность) к нитратам. Под толерантностью к препаратам понимают ослабление эффекта лекарственного средства при регулярном его назначении. Толерантность к нитратам возника­ет при их регулярном приеме у 60-75% больных, при этом только у 10-15% больных может наблюдаться полное отсутствие эффекта препаратов. Толерант­ность распространяется не только на антиангиналь-ный и гемодинамический эффекты, но также на антиагрегантное действие. Привыкание к нитратам явление обратимое, и после отмены препарата чувс­твительность к нему, как правило, восстанавливается.

Для предупреждения развития толерантности к нитратам увеличивают дозу препарата, уменьша­ют, если это возможно, кратность приема; отменяют нитраты на 3-5 дней; обеспечивают прерывистый прием нитратов в течение суток. Прерывистый спо­соб назначения нитратов заключается в том, что в течение суток существуют периоды, свободные от действия нитрата (безнитратные периоды) на 8-12 часов. Например, таблетированные формы нитратов назначают не 3-4, а 1-2 раза в сутки. Например, в тех случаях, когда суточная доза ИСДН >120 мг, лучше использовать его ретардные таблетки, содержащие 120 мг активного вещества — например, Кардикет-ретард 120 мг 1 раз в сутки в утренние часы. Препа­раты ИС-5-МН с дозированным высвобождением активного вещества (Эфокс Лонг, Оликард® и др.) позволяют: длительно поддерживать терапевтичес­кую концентрацию препарата в сыворотке крови; исключить нежелательные колебания концентрации вещества в течение суток; обеспечить плавное сни­жение концентрации к моменту окончания действия препарата, тем самым предупредить появление толе­рантности. У больных стенокардией после перене­сенного ИМ или с сопутствующей АГ одновремен­ное применение нитратов с ИАПФ предупреждает развитие толерантности.

Передозировка нитратов требует устранения симптомов артериальной гипотонии — приподня­тый головной конец кровати, внутривенное введе­ние жидкостей и вазопрессорных средств.

Влияние нитратов на качество жизни (КЖ). Уста­новлено, что у больных стенокардией по сравнению со здоровыми КЖ снижено за счет нехватки энер­гии, недостаточного сна, снижения физической активности, психических расстройств. В исследова­ниях, посвященных сравнению ИС-5-МН с ИСДН, было показано, что ИС-5-МН значительно улучша­ют показатели КЖ: физическую и психическую ак­тивность, удовлетворение жизнью [10].

Влияние нитратов на прогноз больных ИБС точно не установлено. Выживаемость больных может быть оценена только в широкомасштабных, проспектив­ных исследованиях. Длительных, многоцентровых исследований нитратов для вторичной профилак­тики ИБС у больных хронической стенокардией не проводилось. Больным ИБС чаще назначают ком­плексное лечение, включающее кроме нитратов антитромботическую терапию, ББ, ИАПФ, гипо-липидемическую терапию. При таком лечении, на­правленном на снижение риска смерти больных ИБС и атеросклерозом, «вычленить» роль нитратов в прогнозе довольно трудно.

Применение нитратов у различных групп больных ИБС

Нитраты как антиангинальные лекарственные средства используют для лечения нестабильной сте­нокардии, вазоспастической стенокардии. В виде внутривенных (в/в) лекарственных форм (напри­мер, Перлинганит — стабильный раствор НГ 0,1% -10 мл, не содержащий спирта, или Изокет — стабиль­ный раствор ИСДН 0,1% — 10 мл, не содержащий спирта) нитраты обычно назначают при остром ИМ, для гемодинамической коррекции и купирования неотложных состояний; однако их влияние на про­гноз этих событий доказать не удалось. Внезапное прекращение введения НГ у больных нестабильной стенокардией сопровождается усилением ишемических изменений на ЭКГ, поэтому при этом сос­тоянии следует постепенно снижать дозу вводимых в/в нитратов или вести больных на растворе ИСДН, при прекращении введения которого вазодилатиру-ющее действие прекращается плавно.

В некоторых работах показано положительное влияние нитратов на эпизоды ББИМ [17,18].

ИС-5-МН эффективны у больных ИБС в соче­тании с СД, особенно принимая во внимание выра­женные нарушения эндотелиальной функции у этих больных и некоторые опасения, существующие в связи с применением ББ.

Улиц пожилого возраста нитраты в силу прису­щего им гипотензивного действия, особенно выра­женного у данной категории больных, следует строго контролировать уровень АД. Терапию следует начи­нать с небольших доз и учитывать наличие заболева­ний печени, почек, а также сопутствующее лечение.

Ранее нитраты использовали для лечения боль­ных ХСН, однако в последнее время они были прак­тически полностью вытеснены ИАПФ.

Успешная реваскуляризация миокарда не озна­чает, что больной свободен от приема лекарственных препаратов. По меньшей мере ~ 40% пациентов после коронарной ангиопластики нуждаются в нитратах.

Больным стабильной стенокардией I-II ФК возможно спорадическое назначение нитратов пе­ред ситуациями, способными вызвать приступы стенокардии. Больным с более тяжелым течением стенокардии (III-FV ФК) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться подде­рживать эффект в течение дня. При стенокардии IV ФК, когда приступы стенокардии могут возникать в ночное время, нитраты следует использовать таким образом, чтобы обеспечить антиангинальный эф­фект в течение всех суток [ 12].

Во многих случаях нитраты применяются боль­ными в периоды ухудшения состояния или при уве­личении нагрузок.

Из препаратов наиболее изученными с доказан­ной эффективностью являются Кардикет (20, 40, 60 и 120 мг/сут), Нитросорбид (40-80 мг/сут), Эфокс Лонг (50 мг/сут), Оликард® (40 мг/сут) и др.

Во врачебной практике не редкость гипердиаг­ностика ИБС и применение антиангинальных пре­паратов, чаще всего нитратов, по принципу «на вся­кий случай». По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА (Эпидемиологическое Об­следование больных Хронической сердечной недо­статочностью в реальной прАктике) [19], частота применения различных нитратов в репрезентатив­ной выборке российских больных с сердечно-сосу­дистой патологией достигала 55%. Одновременно в Европейских исследованиях в аналогичной выбор­ке больных частота применения нитратов состав­ляет лишь 30-32%.

В настоящее время при лечении стабильной сте­нокардии в основном ориентируются на ретардные формы ИС-5-МН (Эфокс Лонг, Оликард®, Моносан и др.), которые удобны для пациента, т.к. их можно применять 1 раз в сутки, сохраняя устойчивый кли­нический эффект [20-22].

Трансдермальные формы нитратов в виде ма­зей, пластырей и дисков в силу трудности их дози­рования и быстрого развития к ним толерантности не нашли широкого применения, поэтому в послед­нее время сокращается их использование. Однако трансдермальная терапевтическая система депо НГ (Депонит) может применяться при невозможности орального назначения нитратов у соматически тяже­лых больных.

Нитраты можно рассматривать как препараты выбора в тех случаях, когда терапия ББ противопо­казана, или на фоне их приема регистрируются по­бочные эффекты.

Бета-блокаторы

ББ являются основными в лечении стенокар­дии, однако, до сих пор практические врачи неохот­но назначают новые более эффективные ББ и не ис­пользуют их в достаточных дозах.

В РФ ситуация с лечением ББ остается неудов­летворительной. При назначении различных ББ одно из первых мест занимает пропранолол, препа­рат эффективный, но устаревший и вытесненный во многих странах другими современными ББ. Пра­вильно выбрать эффективное средство помогает от­кровенная беседа с больным, объяснение причины болезни и ее осложнений, необходимости дополни­тельных неинвазивных методов исследования для оценки эффекта терапии.

Эквивалентными считаются такие дозы ББ, которые способствуют одинаковому уменьшению прироста ЧСС во время ФН — пропранолол 100 мг, атенолол 100 мг, метопролол 100 мг, окспренолол 100 мг, ацебуталол 200 мг, бисопролол 10 мг.

Согласно результатам исследования ATP-survey (Angina Treatment Pattern), при выборе антианги­нальных препаратов с гемодинамическим механиз­мом действия в режиме монотерапии предпочтение в России отдается нитратам (11,9%), затем ББ (7,8%) и АК (2,7%) [14]. Однако при комбинированном ле­чении ББ назначаются значительно чаще — в 75% случаев.

Показаниями к применению ББ служат: на­личие стенокардии напряжения, стенокардия при сопутствующей АГ, сопутствующая СП, ББИМ, ишемия миокарда при нарушениях ритма. При от­сутствии прямых противопоказаний, ББ назначают всем больным ИБС, особенно после ИМ. Основная цель терапии — улучшение отдаленного прогноза больного ИБС, что является одной из основных про­блем вторичной профилактики [23].

Мета-анализ многочисленных исследований показал, что кардиопротективный эффект ББ не за­висит от наличия или отсутствия у них (3]-селектив­ности, но отчетливо зависит от таких дополнитель­ных свойств, как внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) и липофильность.

У больных, перенесших ИМ, наиболее выра­женное кардиопротективное действие оказывают липофильные препараты (в среднем на 30%) — бета-ксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, ти-молол и др., и ББ без ВСА (в среднем на 28%) — мето­пролол, пропранолол и тимолол [7]. В то же время ни ББ с ВСА (альпренолол, окспренолол и пиндолол), ни гидрофильные ББ (атенолол и соталол) при дли­тельном применении не предупреждают летального исхода у этой группы больных.

Дозы ББ: пропранолол — 80-320 мг/сут., атено­лол —25-ЮОмг/сут.,метопролол —50-200мг/сут., кар­ведилол — 25-50 мг/сут., бисопролол — 5-20 мг/сут., небиволол — 5 мг/сут. Препараты, обладающие кар-диоселективностью (атенолол, метопролол, бисо­пролол, бетаксолол), оказывают преимущественно блокирующее влияние на Pj-адренорецепторы. При длительной терапии немаловажное значение имеет лучшая переносимость (3]-селективных блокаторов.

Бисопролол в значительно большей степени, чем атенолол и метопролол, улучшает КЖ больных и снижает тревожность, утомление [8].

Неблагоприятные эффекты ББ связаны с бло­кадой р₂-рецепторов, расположенных в бронхо-легочной системе. Необходимость контроля за назначением ББ и встречающиеся побочные эффек­ты — брадикардия, гипотония, бронхоспазм, усиле­ние признаков СН, блокады сердца, синдром слабо­сти синусового узла, чувство усталости, бессонница, приводят к тому, что врач не всегда использует этот действенный класс препаратов.

Антагонисты кальция

АК, наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами, могут оказывать дополнительное антиатерогенное действие — ста­билизация плазматической мембраны, препятству­ющая проникновению свободного холестерина в стенку сосуда, что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации [24].

В настоящее время АК рассматриваются пре­паратами второго ряда у больных стенокардией на­пряжения вслед за ББ. В качестве монотерапии они позволяют добиться столь же выраженного антиан-гинального эффекта, как и ББ. Однако безусловным преимуществом ББ перед АК является их способ­ность снижать смертность больных, перенесших ИМ. Исследования по применению АК после ИМ показали, что наибольший эффект достигается у лиц без выраженной дисфункции ЛЖ, страдающих АГ, перенесших ИМ без зубца Q.

Несомненными достоинствами АК является широкий спектр их фармакологических эффек­тов, направленных на устранение проявлений ко­ронарной недостаточности — антиангинальный, антигипертензивный, антиаритмический. Благо­приятно сказывается терапия этими препаратами и на течении атеросклероза. Верапамил и дилтиазем следует использовать в тех случаях, когда ББ боль­ному противопоказаны (обструктивный бронхит, бронхиальная астма) или имеют побочные дейс­твия — выраженная синусовая брадикардия, син­дром слабости синусового узла, общая слабость, замедление атриовентрикулярной проводимости, импотенция и др. По данным контролируемых ис­следований у больных ИБС со стабильной стено­кардией рекомендуемые эквивалентные дозы АК составляют: для нифедипина 30-60 мг/сут., вера-памила 240-480 мг/сут., дилтиазема 90-120 мг/сут., амлодипина 5-10 мг/сут.

Миокардиальные цитопротекторы.

В настоящее время доказана антиишемическая и антиангинальная эффективность триметазидина (Предуктала® MB). Показания к назначению три­метазидина: профилактика приступов стенокардии при длительном лечении. Препарат назначается как вспомогательный компонент комбинированной ан-тиангиальной терапии.

Комбинированная антиангинальная терапия

При недостаточном эффекте монотерапии не­обходимо использовать комбинированное лечение.

Можно назначать различные комбинации пре­паратов: ББ + нитраты, ББ + АК (дигидропириди-ны), нитраты + АК.

Заключение

Правильное использование современных форм нитратов для купирования и профилактики присту-повстенокардиивадекватныхдозахииндивидуально подобранном для больного режиме в виде монотера­пии или в составе комбинированного антиангиналь-ного лечения позволяет эффективно решать задачи, стоящие перед кардиологами при ведении больных ИБС.

Литература
1. АСС/АНА 2002 Guidelines Update for the management of patients with chronic stable angina — summary article. A Report of the ACC/AHATask Force on Practice Guidelines [Committee on management of patients with chronic stable angina] Circulation 2003; 107:149-58.
2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Россий­ ские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. Москва 2004; 28 с.
3. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Хроническая ишемическая бо­ лезнь сердца. Москва «Здоровье» 2003; 62 стр.
4. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности по­ вышения эффективности ее лечения. Клинические иссле­ дования сердечно-сосудистых средств 2001; 1:2-4.
5. КарповЮ.А. Лечение стенокардии: поиск оптимальногоре- шения.РМЖ 2003; 11(19): 1080-2.
6. O'Rourke RA. Optimal medical management of patients with chronic ischemic heart disease. Curr Probl in Cardiol 2001; 26(3): 193-238.
7. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina (Gibbons RJ, et al.) JACC 1999;33(7): 2092-197.
8. Сидоренко Б.А, Затейщиков Д.А., Евдокимова М.А. р-ад- реноблокаторы в практике кардиолога: место бисопролола. РМЖ 2005; 11:775-80.
9. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т. идр. Роль нитратов в лечении больных со стабильной стенокардией напряже­ ния. Кардиология 2003; 8:84-96.
10. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Нитраты в лечении больных стабильной стенокардией. Сердце 2005; 4(1): 36-41.
11. Гиляревский С.З. Применение нитратов при сердечно-со­ судистых заболеваниях: границы доказанного и реальная практика. Сердце 2004; 3(3): 150-5.
12. Марцевич С.Ю, Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Козырева М.П. Терапия нитратами больных ишемической болезнью сердца в условиях поликлиники (пособие для врачей). Мос­ ква 2001; 16 с.
13. Лупанов В.П. Применение нитратов при стабильной стено­ кардии. Кардиоваск тер профил 2004; 3(1): 92-102.
14. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российс­ кой Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003; 5:9-15.
15. Лупанов В.П, Алексеева И.А., Васильева Н.Н. идр. Сравне­ ние ретардных форм изосорбида динитрата у больных со ста­ бильной стенокардией напряжения. Тер архив 2000; 9:33-6.
16. Марцевич С.Ю., Егоров В.А., Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: ран­ домизированное сравнение эффективности и переносимос­ ти двухлекарственных форм - обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата пролонгированно­ го действия у больных стабильной стенокардией напряже­ ния. Кардиоваск тер профил 2003; 2(2): 53-7.
17. Наумов В.Г., Лупанов В.П., Матвеева М.А. идр. Опыт 3-хме- сячногоприменениядепопрепаратаизосорбид-5-мононит- рата у больных ишемической болезнью сердца со стабиль­ ной стенокардией. Кардиология 2000; 6:35-9.
18. Казачкина С.С., Лупанов В.П., Наумов В.Г. и др. Приме­ нение препарата изосорбида-5- мононитрата эфокс лонг у больных стабильной стенокардией напряджения и безболе­ вой ишемией миокарда. Атмосфера. Кардиология 2002; 4(5): 7-10.
19. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю, Агеев Ф.Т и др. Первые ре­ зультаты национального эпидемиологического исследова­ ния — эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) — ЭПОХА-О-ХСН. Серднедост2003;4(3): 116-20.
20. ThadaniU. Secondarypreventivepotentialofnitratesinischaemic heart disease. Eur Heart J1996; 17:30-6.
21. Оганов Р.Г., Поздняков Ю.М., Карпов Ю.А. Новые подходы к лечению больных стабильной ишемической болезнью сер­ дца. Кардиология 2004; 10:95-101.
22. Лупанов В.П.,. Казачкина С.С, Наумов В.Г. Различные фор­ мы мононитратов при лечении больных стенокардией на­ пряжения. Тер архив 2003; 1:40-5.
23. Reiter MJ. Cardiovascular drug class specificity: p-blockers. Progress in CardiovasDis 2004; 47(1): 11-33.
24. Grossman E, Messerli FH. Calcium antagonists Progress in CardiovasDis 2004; 47(1): 34-57.
Поступила 04/10-2005