Оценка эффективности моэксиприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией с гипертрофией миокарда левого желудочка (исследование ЭНИГМА)

Ю.Н.Беленков¹, И.Е.Чазова¹, Л.Г.Ратова¹, Д.М.Атауллаханова¹, Р.Н.Карпов², Е.В.Шляхто³, И.В.Фомин⁴
1 Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ,
Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва;
²НИИ кардиологии СФ РАМН, Томск;
³Государственный медицинский институт кардиологии Санкт-Петербурга;
⁴Региональная Медицинская ассоциация Нижнего Новгорода

Артериальной гипертонией (АГ) страдают 15-25% взрослого населения. Наличие АГ существенно влияет на состояние здоровья, продолжительность и качество жизни пациентов, так как она является основ­ным фактором риска развития сердечно-сосудистых ос­ложнений. Подобно головному мозгу и почкам, сердце участвует в патогенезе АГ и одновременно является орга­ном-мишенью. Наиболее частыми изменениями сердца при АГ являются гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), которая встречается у 25-30% больных АГ и диастоличе-ская дисфункция левого желудочка (ЛЖ).

Доказано, что ГЛЖ при АГ является независимым факто­ром риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смерт­ности, а также основным доклиническим проявлением поражения сердечно-сосудистой системы, которое повы­шает риск ишемической болезни сердца (ИБС) и инфарк­та миокарда, инсульта и застойной сердечной недостаточ­ности, внезапной смерти и общей смертности [1—9]. По данным Корнельского и Фрамингемского исследований, при наличии ГЛЖ риск смертельных и несмертельных ос­ложнений повышается в 2-4 раза независимо от возраста, пола и других факторов риска [4, 8].

Частота выявления ГЛЖ у больных АГ повышается с воз­растом (от 6% в возрасте до 30 лет до 43% после 70 лет), встречается у 23-33% лиц старше 59 лет [1] и у 23% у муж­чин и 33% женщин старше 59 лет [10]. Кроме того, частота выявления ГЛЖ зависит от тяжести АГ (от 20% при мягкой до 50% и более при тяжелой) и применяемого метода ис­следования: от 7% по данным электрокардиографии (ЭКГ) до 45% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) и 70% маг­нитно-резонансной (МР) и вентрикулографии [11 — 14]. ЭхоКГ является более точным неинвазивным методом оп­ределения массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), чем традиционные методы. Данные о ММЛЖ, полученные ЭхоКГ-методом тесно коррелируют с данными аутопсии [14]. ЭхоКГ позволяет не только выявлять ГЛЖ, но и сле­дить за ее динамикой при лечении АГ [4, 15, 16]. Считается, что метод ЭхоКГ дает 10% погрешность в измерении инде­кса ММЛЖ (ИММЛЖ), поэтому достоверной динамикой ИММЛЖ на фоне лечения могут считаться только измене­ния более 10%.

Требования к антигипертензивной терапии включают в себя достижение целевого уровня артериального давле­ния (АД) и обеспечение протективного действия на орга­ны-мишени. Таким образом, оптимизация лечения боль­ных АГ, ставящая своей целью не только снижение АД, но и органопротекцию с применением современных антиги-пертензивных препаратов, остается актуальной задачей.

Цель исследования: оценить эффективность и перено­симость монотерапии моэксиприлом (моэкс, «Schwarz Parma AG», Германия) в дозе 7,5-15 мг/сут или в комбина­ции его с гидрохлоротиазидом (ГХТ) в дозе 12,5-25 мг/сут у пациентов с мягкой и умеренной АГ, имеющих ГЛЖ во время активного лечения в течение 52 нед.

Материал и методы

В исследование включены 123 пациента с АГ, из которых за время наблюдения выбыло 6 больных, в том числе 3 -из-за развития побочных явлений (кашель). Полностью завершили исследование 117 пациентов (54 мужчины и 63 женщины), 32-65 лет (54,7±7,9 года), со средней длитель­ностью АГ 11,9±8 лет и ГЛЖ, по данным ЭхоКГ. После 1 нед «чистого фона» среднее по группе систолическое АД (САД) клиническое (кл.) составило 165,1±10,5 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) кл. - 99,2±8,5 мм рт. ст. Критери­ями исключения были: вторичные формы АГ, острое нару­шение мозгового кровообращения, острый инфаркт мио­карда в течение последних 6 мес, стенокардия II-III функ­ционального класса (ФК), сердечная недостаточность, на­рушения ритма сердца, функции печени и почек.

Дизайн исследования: исследование было открытым, последовательным, сравнительным. Длительность наблю­дения составила 52-54 нед. После 1 нед отмены предшест­вующей антигипертензивной терапии всем больным на-значалси моэкс в дозе 7,5 мг в сутки однократно утром. У больных, не достигших целевого уровня АД, через 3 нед дозу моэкса увеличивали вдвое (15 мг/сут), еще через 3 нед присоединяли ГХТ в дозе 12,5 мг/сут и через 6 нед увели­чивали дозу ГХТ до 25 мг/сут. После достижения целевого уровня АД, больные продолжали ту терапию, на которой оно было достигнуто. В случае выявления ускользания ан-тигипертензивного эффекта терапии, ее усиливали по вы­шеуказанной схеме. На всех визитах контролировали АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), регистрировали жалобы пациентов, отмечали побочные эффекты, если та­ковые имелись. Контрольные исследования анализов кро­ви (К, Na, креатинин, мочевина) проводили через 6,12 и 36 нед терапии. Полный биохимический анализ крови (К, Na, креатинин, мочевина, общий белок, глюкоза, ACT, АЛТ, об­щий билирубин), общий анализ крови, общий анализ мо­чи, суточное мониторирование АД (СМАД), ЭхоКГ и ЭКГ проводили исходно, через 24 и 52 нед лечения.

АД клиническое определяли как среднее 3 измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха через 24-26 ч после приема препара­тов. СМАД проводили всем больным с помощью приборов SL 90207 («SpaceLabs Medical», США). Исследование начи­нали в 10-12 ч с интервалами между измерениями АД 20 мин днем и 30 мин во время сна.

За критерий эффективности антигипертензивной тера­пии по АД кл. принимали снижение ДАД кл. на 10% или на 10 мм рт. ст. и САД кл. на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем АД кл. на фоне терапии считали дости­жение АД< 140/90 мм рт. ст. [17, 18].

Оценку структурного состояния миокарда левого желу­дочка методом ЭхоКГ выполняли на аппарате «Sonos-2000» («Hewlett Packard», США) с частотой датчика 2,7-3,5 МГц, запись результатов производили на светочувстви­тельную бумагу со скоростью лентопротяжки 100 см/с. Оценку структурных изменений ЛЖ проводили в В- и М-режимах с определением конечно-систолического (КСР) и конечно-диастолического размера (КДР) полости ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и зад­ней стенки (ТЗС) ЛЖ в диастолу. При измерении толщины стенок ЛЖ толщину эндокарда исключали, но она входи­ла в подсчет внутреннего диаметра ЛЖ [19]. ММЛЖ рас­считывали по формуле RDevereux (1977 г.) [19]. Индекс массы миокарда рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (г/м²). За ГЛЖ принимались ИММЛЖ>104 г/м² у женщин и >110 г/м² у мужчин [20]. При повторном исследовании после 24 нед терапии все измерения выполняли в том же сечении, что и первона­чально (совмещение осей проводили с использованием записи позиции измерений на светочувствительной бума­ге, сделанной при первом исследовании).

Ремоделирование ЛЖ оценивали по относительной толщине стенок (ОТС) ЛЖ - отношению суммы ТМЖП и ТЗС к конечно-диастолическому размеру ЛЖ. За норму считали показатель ОТС<0,45 [21, 22]. Выделяли следую­щие виды ремоделирования: 1) концентрическое ремоде-лирование: нормальный индекс ММЛЖ и ОТС>0,45; 2) концентрическая гипертрофия: увеличение ИММЛЖ и ОТС>0,45; У) эксцентрическая гипертрофия: увеличение ИММЛЖ при нормальной ОТС(<0,45) [21,22].

Статистический анализ проводили с использованием пакета компьютерных программ, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. При проведении параметрического анализа ис­пользовался парный и непарный t-критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05. При р<0,1 отмечена тенденция к отличию сравниваемых величин. Результаты представлены в виде M±std.

Результаты и обсуждение

На фоне терапии моэксом в дозе 7,5 мг в целом по груп­пе через 3 нед терапии отмечено достоверное снижение САД и ДАЛ, по сравнению с их исходным уровнем (рис. 1): САД кл. снизилось с 165,1±10,5 до 158,0±12,5 мм рт. ст. (Д=-7,1±6,9/><0,0001) и ДАД кл. снизилось с 99,2±8,5 до 95,4±8,8 мм рт. ст. (Д=-3,8+4,1 /><0,0001). Целевого уровня АД дос­тигли 12,8% больных, остальным пациентам дозу моэкса увеличили до 15 мг/сут на 3 нед. Через 6 нед от начала ле­чения целевой уровень АД достигнут у 35% больных, одна­ко у 5 пациентов на фоне монотерапии моэксом в дозе 7,5 мг/сут произошло ускользание антигипертензивного эф­фекта.

К 9-й неделе от начала лечения комбинированную тера­пию моэксом и ГХТ получали 65% больных. Антигипер-тензивный эффект по САД и ДАД достиг максимума к 24-й неделе терапии, от 4-й к 24-й неделе САД кл. снизилось с 158,0+12,5 до 136,9±8,6 мм рт. ст. (Д=-21,1+9,7,/><0,0001), ДАД кл. с 95,4±8,8 до 84,2+7,9 мм рт. ст. (Д=-11,2+7,7, /><0,0001), дальше уровень АД кл. оставался стабилен, ус­кользания антигипертензивного эффекта не отмечено (рис. 2). К 24-й неделе терапии целевого уровня АД достиг­ли 73,5% по САД; 82,1% по ДАД и 72,6% по обоим показате­лям.

В целом 52-недельная терапия привела к достоверному снижению АД (см. рис. 1): САД кл. снизилось с 165,1±10,5 до 134,5±Ю,4 мм рт. ст. (Д=-30,6+12,2, р<0,001) и ДАД кл. -с 99,2±8,5 до 83,4±7,2 мм рт. ст. (Д=-15,8+8,5,/><0,001). Дос­товерной динамики ЧСС выявлено не было.

Через 52 нед лечения монотерапию моэксом в дозе 7,5 мг/сут получали 8,6%, в дозе 15 мг/сут - 20,5% больных; комбинированную терапию моэксом - 15 мг/сут и ГХТ -12,5 мг/сут 17,1% и ГХТ - 25 мг/сут 53,8% пациентов. Целе­вой уровень САД был достигнут у 79,5%, ДАД - у 86,4% больных и 74,4% - по обоим показателям. За 52 нед лече­ния ускользание антигипертензивного эффекта терапии отмечено у 21 (18%) больного, из них на фоне моэкса 7,5 мг/сут у 4 больных; Моэкса 15 мг/сут у 4 больных и комби­нации Моэкса 15 мг/сут + ГХТ 12,5 мг/сут у 13 пациентов.

Антигипертензивный эффект моэкса и моэкса с ГХТ при приеме однократно утром сохранялся через 24-26 ч после назначения. Это подтверждает пролонгированное действие препарата, которое обеспечивает достаточный и равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 ч при однократном приеме.

Рис. 1.
Динамика АД кл. на фоне терапии моэксиприлом и моэксиприлом с ГХТ.

Рис. 2
Динамика геометрии ЛЖ на фоне терапии моэксипри­лом и моэксиприлом с ГХТ.

Влияние терапии моэксом на структурное состояние миокарда ЛЖ, n=117 (M+std)

Показатель	Исходно	24нед терапии	Дельта 0-24	рО-24	52нед терапии	Дельта 24-52	р24-52	Дельта 0-52	рО-52
ТМЖП, см	1,17±0,20	1,14±0,19	-0,03±0,08	<0,0001	1,12±0,18	-0,02±0,07	0,0001	-0,05±0,09	<0,0001
ТЗС, см	1,18±0,17	1,16±0,17	s#161 прозрачные плавки для мужчины -0,02±0,07	0,001	1,14±0,17	-0,02±0,07	0,0001	-0,04±0,08	<0,0001
КДР, см	5,23±0,49	5,07±0,46	-0,16±0,23	<0,0001	5,13±0,43	0,06±0,27	0,02	-0,10±0,30	0,001
ИММЛЖ, г/м2	154,7±39,5	142,6±33,6	-12,1±15,6	<0,0001	142,2±35,2	-0,4±14,3	НД	-12,5±17,2	<0,0001
ОТО	0,453±,08	0,459±0,08	0,006±0,04	НД	0,443±0,08	-0,016±0,03	0,0001	-0,010±0,04	0,01

s#104 цены на отбеливание зубов .

Примечание. Нд- недостоверно.

Статистически значимого изменения ЧСС за все время терапии не отмечено (р=0,6). Биохимические показатели крови (калий, натрий, глюкоза, АЛТ, ACT, билирубин, мо­чевина, креатинин, триглицериды) на фоне лечения препаратами не менялись, за исключением кратковременно­го снижения уровня калия менее 3,5 ммоль/л у 13 (11,1%) больных. Переносимость терапии у всех больных была хорошей, однако, 3 пациента из-за развития кашля пре­кратили участие в исследовании.

При анализе СМАД через 24 нед терапии было выявлено снижение среднесуточного АД с 152,9±13,8/92,7± 10,8 до 136,0+14,2/82,8+11,0 мм рт. ст., ДАД кл.=-1б,9±15,5/-9,9±11,8 мм рт. ст. (р<0,0001). От 24-й к 52-й неделе тера­пии достоверной динамики АД не отмечено (ДАД кл.=-2,0+14,8/-0,5±Ю,5 мм рт. ст.;/>=0,0001). За 52 нед лечения среднесуточное АД снизилось с 152,9±13,8/92,7±10,8 до 134,0+13,8/82,3±9,Оммрт.ст.,ДАДкл.=-18,9±1б,9/-10,4±10,8 мм рт. ст. (р<0,0001). Нормализация АД, по данным СМАД, была достигнута у 72,6% больных по САД, у 82,9% по ДАД и у 69,2% по обоим показателям.

До лечения все больные имели ГЛЖ по данным ЭхоКГ. Средний ИММЛЖ составил 141,4±32,7 г/м² у женщин и 170,3±41,3 г/м² у мужчин. У 51,3% больных была выявлена концентрическая ГЛЖ и у 48,7% - эксцентрическая (см. рис. 2).

Через 24 нед терапии моэксом и моэксом с ГХТ наблю­дали достоверное уменьшение ТЗС, ТМЖП, и конечно-ди-астолического размера ЛЖ, что привело к уменьшению ИММЛЖ (см. таблицу, рис. 2). Уменьшение ИММЛЖ отме­чено у всех больных, а нормализация геометрии ЛЖ - у 3,4% больных (см. рис. 2). Из 60 больных с концентриче­ской ГЛЖ у 5% произошла нормализация ИММЛЖ и гео­метрии ЛЖ, у 1,7% она перешла в концентрическое ремо-делирование, у остальных больных осталась без измене­ний. Из 57 больных с исходно эксцентрической ГЛЖ у 1 произошла нормализация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ.

От 24-й к 52-й неделе терапии наблюдали достоверное уменьшение ТЗС и ТМЖП, однако в это же время произош­ло увеличение КДР, что привело к значимому уменьшению ОТС ЛЖ и отсутствию динамики ИММЛЖ. Полная норма­лизация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ была достигнута у 6,8%; концентрическое ремоделирование было у 3,4%, концент­рическая ГЛЖ оставалась у 41,9% и эксцентрическая ГЛЖ - У 47,9% больных.

Уменьшение ИММЛЖ происходило за счет уменьшения как ТЗСЛЖ (R=0,48,/><0,001), так и конечно-диастоличе-ского размера ЛЖ (R=0,73,/><0,001). Динамика ИММЛЖ прямо коррелировала с исходной выраженностью ГЛЖ (R=0,47,/><0,01). Сравнительный анализ не выявил разли­чий в динамике ИММЛЖ у больных с концентрической и эксцентрической ГЛЖ. Зависимости динамики ИММЛЖ от изменений АД кл. и параметров СПАД на фоне лечения моэксом как в виде монотерапии, так и в комбинации с ГХТ найдено не было.

Заключение

1. На фоне лечения моэксом в виде монотерапии и ком­бинации с ГХТ позволяет достичь целевого уровня АД у 72-75% больных.

2. Лечение моэксом в виде монотерапии и комбинации с ГХТ показала хороший кардиопротективный эффект в виде регресса ГЛЖ на 12,5 г/м² и улучшения геометрии ЛЖ. Снижение ИММЛЖ происходит в основном в первые 24 нед терапии. В дальнейшем ИММЛЖ достоверно не из­ меняется, но положительное влияние на геометрию ЛЖ продолжается.

3. Лечение моэксом в виде монотерапии и комбинации с ГХТ характеризовалось хорошей переносимостью.

Литература
1. Levy D, Anderson К, Savage D et al. Echocardiographically detected LVH: preva - lence and risk factors. The Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1988; 108: 7-13.
2. VakiliB, Okin P, Devereux R. Prognostic implications of left ventricular hypertro - phy. Am HeartJ 2001; 141:334-41.
3. Bikkina M, Levy D, Evans J et al. Left ventricular mass and the risk the stroke in elderly cohort: TheFraminghamStudy.JAMA 1994; 272: 33-6.
4. Koren M, Richard B, Devereux M et al. Relation of left ventricukir mass and geom - etry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hipertension. Ann Intern Med 1991; 114:345-52.
5. Mensah G, Pappas T, Koren M et al. Comparison of classification severity by blood pressure level andWorld Health Organization for prediction concurrent cardiac abnormalities and subsequent complications in essential hipertension. J Hyperten - sion 1993; 11: 1429-30.
6. Simone G, Mureddu G, Greco R et al. Relation of left ventricukir geometry and function to body composition in children wuh high causal blood pressure. Hyperten - sion 1997; 30(part 1): 377-82.
7. Koren M, Ulin R, LaraghJ, Devereux R. Changes in L VHpredict risk in essential hypertension. Circulation 1990; 83 (sappl): Ш-29.
8. Levy D, Garrison R, Savage D et al. Prognostic implications of echocardiographi - catty - determined left ventricukir mass in the Framingham Heart Study. N FnglJ Med 1990; 322: 1561-6.
9. Devereux R. Therapemtic options in minimizingLVH. Am Heart] 2000; 139: 9-14.
10. Savage D, Garrison R, Kannel W etal. The spectrum ofLVH in a general popuki - tion sample: the Framingham Study. Circulation 1987; 75: 26.
11 I.Hammond I, Devereux R, Alderman M etal. The prevalence and correlates of echocardiographic left ventricukir hypertrophy among employed patients -with uncomplicated hipertension. Am J Cardiol 1986; 7: 639-50.
12. Шляхто УЛ., Конради А.О., ЗахаровДВ., Рудоманов OJ~. Структурно- функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болез - нъю. Кардиология. 1999; 2:49-55-
13. GottdienerJ, Livengood V et al Should echocardiography be performed to assess effects of antihypertensive therapy? Test-retest reliability of echocardiography for measurement ofLVM and function. J Am Coll Cardiol 1995; 25:424-30.
14- Devereux R, Pini R, Aurigemma G, Roman M. Measurement of LVmass: methodology and expertise.} Hypertens 1997; 15: 801-9.
15- Frohlich F, Apstein C, Chobanian A et al. The heart in hypertension. N FnglJ Med 1992; 327: 998-1008.
16. Verdecchia P etal. Prognostic significance of serial changes in LVmass in essentialhypertension. Circulation 1998; 97:48-54.
17- Ратова ЛГ., Дмитриев ВВ., Толпыгина СИ., Чазова ИЛ. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике. Консилиум, приложение "Артериальная гипертензия". 2001; с. 3-14-
18. Рогоза АН., Никольский ВЛ., Ощепкова ЕВ. и др. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы). Под ред. ГГАрабидзе и ОЮАтъкова. М, 1997.
19- Devereux RB, Reicheck N. Echocardiographic determinstion of left ventricukirmass in man: anatomic validation of the method. Circukition 1977; 55: 613-8.
20. Lievre M, Gueret P, Gayet С et al. Ramipril-induced regression of left ventricukir hypertrophy in treated hypertensive individuals. Hypertension 1995; 25: 92-7-
21. Шляхто ЕВ., Конради A.O., Захаров ДВ., Рудоманов Of. Структурно- функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болез - нъю. Кардиология. 1999; 2:49-55-
22. Ganau A, Devereux RB, Roman MJ et al Patterns of left ventricukir hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension.} Am Coll Cardiol 1992; 19: 1550-8.